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在沒有找到下一款重磅大單品，現(xiàn)有產(chǎn)品又面臨著專利懸崖的情況下，藥企該如何應(yīng)對(duì)？

對(duì)此，不少藥企給出了自己的答案，改變劑型，靠依從性取勝。同樣的藥物，擁有給藥時(shí)間更短、方式更快捷等優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，無疑具有更大優(yōu)勢(shì)。

強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗和羅氏的Phesgo，似乎在用業(yè)績(jī)證明這一點(diǎn)。今年上半年，前者銷售額增長(zhǎng)37.3%，后者增長(zhǎng)241%。

不管怎么說，越來越多的企業(yè)開始入局劑型之爭(zhēng)，內(nèi)卷嚴(yán)重的PD-1便是如此。國(guó)內(nèi)外不少藥企都在針對(duì)PD-1研發(fā)皮下注射制劑。

繼康寧杰瑞的皮下注射PD-L1上市后，最近羅氏的皮下注射PD-L1便達(dá)到了三期臨床終點(diǎn)，距離上市僅一步之遙。與此同時(shí)，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物也在開發(fā)皮下注射制劑。

內(nèi)卷之下，一場(chǎng)圍繞著創(chuàng)新藥劑型的革命開始了。

/ 01 /

劑型之戰(zhàn)，反內(nèi)卷之路

近些年來，雖然生物制藥行業(yè)迎來爆炸式增長(zhǎng)，但低垂果實(shí)已經(jīng)越來越少，新藥研發(fā)難度越來越高。

根據(jù)美國(guó)藥品研究與制造企業(yè)協(xié)會(huì)（PhRMA ）數(shù)據(jù)，其成員公司2013年研發(fā)支出510億美元，到了2021年這一數(shù)字翻了近一番，達(dá)到800億美元。而與此相反的是，研發(fā)支出的增加并沒能帶來更多的新藥。

不過，只要思想不滑坡辦法總比困難多。在沒有新重磅新藥問世的情況下，藥企為了維持現(xiàn)有銷售額的增長(zhǎng)，開始圍繞藥物劑型進(jìn)行一場(chǎng)革命。

傳統(tǒng)的大分子藥物，絕大部分采用靜脈輸注形式給藥。因?yàn)?，靜脈輸注制劑工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。

但是靜脈制劑也存在著不良反應(yīng)發(fā)生率較高、治療時(shí)間較長(zhǎng)、對(duì)患者的血管有損傷等多種問題。如果能夠解決這些問題，那么在和同類藥物的競(jìng)爭(zhēng)過程中，優(yōu)勢(shì)不言自明。

那么，誰是解決這些問題的潛力選手？皮下注射制劑成了不少藥企的共同選擇。皮下注射制劑的優(yōu)勢(shì)，在于四點(diǎn)。

第一，和靜脈輸注相比，皮下制劑的治療時(shí)間普遍較短。

大部分皮下注射制劑在幾分鐘內(nèi)就可以完成給藥，比如康寧杰瑞的PD-L1皮下制劑，能砸30秒完成給藥。

第二，從操作的角度來看，皮下注射也更為便捷。

患者可以在門診完成腫瘤藥物的輸注，甚至未來能夠在社區(qū)中完成藥物治療。簡(jiǎn)便的使用方式，使得癌癥向慢性病發(fā)展成為可能。

尤其是在疫情期間，很多患者可能無法住院，在這種情況下皮下注射藥物的便利性更是凸顯了出來。

第三，皮下注射制劑不良反應(yīng)較小。

在臨床實(shí)踐中，靜脈輸注單抗可能會(huì)發(fā)生發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難等不良反應(yīng)。而與靜脈輸注相比，皮下注射制劑出現(xiàn)的副作用則要少得多

最后，在聯(lián)合用藥方面皮下注射制劑也具備優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于腫瘤患者來說，聯(lián)合用藥需要接受多種靜脈治療。而如果能將其中一種，乃至多種治療方式替代為皮下注射，對(duì)患者來說治療的成本和復(fù)雜性無疑都隨之下降。

理論上來說，皮下注射制劑有這么多優(yōu)點(diǎn)。那么，當(dāng)同一款藥物的皮下注射制劑和靜脈注射制劑互相競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)候，前者對(duì)后者應(yīng)該是降維式打擊。

那么，現(xiàn)實(shí)的情況又是如何呢？

/ 02 /

劑型質(zhì)變，帶來產(chǎn)品量變

一些皮下注射制劑的先行者，用實(shí)際行動(dòng)為我們寫出了答案。

2020年5月，強(qiáng)生皮下注射型達(dá)雷妥尤單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市。彼時(shí)，有分析師預(yù)測(cè)，皮下制劑的出現(xiàn)將成為達(dá)雷妥尤單抗的銷售拐點(diǎn)。

現(xiàn)實(shí)發(fā)展也的確如同分析師預(yù)測(cè)的一樣。

2020年上半年時(shí)，強(qiáng)生達(dá)雷妥尤單抗的銷售額為18億美元。兩年時(shí)間過去，2022年上半年，達(dá)雷妥尤單抗銷售額達(dá)到38.42億美元，同比增長(zhǎng)37.3%。

高增長(zhǎng)的背后，皮下制劑的轉(zhuǎn)換功不可沒。據(jù)強(qiáng)生在電話會(huì)議上透露，在美國(guó)、歐洲市場(chǎng)，達(dá)雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到了85%、80%。

而對(duì)于一些老藥來說，劑型的改變則帶來了老樹發(fā)新芽的魔力，比如羅氏的曲妥珠單抗和帕托珠單抗便是典型的例子。

曲妥珠單抗曾經(jīng)是羅氏的老三駕馬車之一，但是在專利到期后，曲妥珠單抗的銷售額開始跌跌不休。

2022年上半年，曲妥珠單抗全球銷售額11.79億瑞士法郎，同比下跌了16%。而帕托珠單抗的專利也將于2023年、2024年左右到期。屆時(shí)，帕托珠單抗也難逃專利懸崖帶來的業(yè)績(jī)下滑。

不過，二者的價(jià)值卻并未就此燃燒殆盡。羅氏通過劑型改變，為這兩款藥物帶來了第二春。

羅氏研發(fā)了曲妥珠單抗和帕托珠單抗的復(fù)方皮下制劑Phesgo。在用藥時(shí)間上，Phesgo僅需要5-8分鐘，比靜脈輸注帕托珠單抗和曲妥珠單抗的幾個(gè)小時(shí)治療時(shí)間大幅下降；

在臨床效果方面，在臨床三期試驗(yàn)中，羅氏已經(jīng)證明與靜脈輸注帕托珠單抗相比，Phesgo已經(jīng)達(dá)到了非劣的主要終點(diǎn)。

自2019年上市以來，Phesgo一直保持著高速增長(zhǎng)。2022年上半年，Phesgo銷售額達(dá)到3.25億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)241%。未來，Phesgo或許能在一定程度上彌補(bǔ)曲妥珠單抗和帕托珠單抗的業(yè)績(jī)下滑。

在一項(xiàng)名為PHranceSCa的患者偏好試驗(yàn)也證實(shí)了，85%的患者更喜歡使用Phesgo，而不是帕托珠或是曲妥珠單抗，背后最重要的影響因素是臨床用藥時(shí)間的減少。

在Phesgo上嘗到的甜頭，也使得羅氏對(duì)皮下制劑信心滿。在Phesgo之后，羅氏的下一款劑型升級(jí)產(chǎn)品皮下注射的PD-L1，也距離上市一步之遙。

8月2日，羅氏的三期臨床證明了皮下注射型PD-L1非劣于靜脈注射的PD-L1單抗，后續(xù)羅氏將向FDA申報(bào)皮下注射型PD-L1的上市。

對(duì)于羅氏而言，皮下注射PD-L1將是希望所在。在此前PD-1/PD-L1的較量中，和百時(shí)美施貴寶和默沙東相比，羅氏的優(yōu)勢(shì)并不明顯，如今通過劑型上的調(diào)整，或許成為羅氏競(jìng)爭(zhēng)中的有利籌碼。

不過，在PD-L1皮下注射制劑的競(jìng)爭(zhēng)同樣激烈，跨國(guó)大藥企阿斯利康、默沙東、百時(shí)美施貴寶、艾伯維、輝瑞也都布局了PD-1單抗的皮下注射制劑。

對(duì)于羅氏而言，能否在PD-1領(lǐng)域重復(fù)Phesgo的成功還是個(gè)未知數(shù)。

/ 03 /

技術(shù)與專利之爭(zhēng)，

國(guó)內(nèi)玩家誰能率先突圍？

在PD-1皮下注射制劑領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)玩家腳步走的飛快。

康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)三家合作開發(fā)的PD-L1單抗，于去年11月在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為了全球首個(gè)上市的皮下注射型PD-L1單抗。

不過，目前國(guó)內(nèi)研發(fā)皮下注射型PD-L1的藥企并不算多，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅有君實(shí)生物和恒瑞醫(yī)藥兩家。

這也不意外，雖然皮下注射PD-1具備多重優(yōu)勢(shì)，但不可忽略的現(xiàn)實(shí)是，皮下注射的PD-1的研發(fā)壁壘也更高。

單抗皮下注射制劑的藥物遞送就是一個(gè)問題。

皮下注射制劑藥物需要從皮膚進(jìn)入到作用靶點(diǎn)，而皮膚結(jié)構(gòu)復(fù)雜由膠原蛋白、透明質(zhì)酸等大分子組成，這也就限制了一次皮下注射的給藥量在2ml以內(nèi)。

但與此同時(shí)，單抗藥物的作用劑量較大，通常在100mg以上。這就導(dǎo)致，相較于靜脈注射皮下注射制劑藥物的濃度會(huì)更高。

濃度增加使得分子之間距離較小，蛋白質(zhì)之間的接觸頻率較高，可能出現(xiàn)抗體聚集。這樣不僅會(huì)使得藥物的療效下降，還可能使得藥物免疫原性增加。

針對(duì)這一問題，羅氏、強(qiáng)生、輝瑞等海外藥企多采用重組人透明質(zhì)酸酶PH20，這種酶能夠暫時(shí)降解人體內(nèi)的透明質(zhì)酸，使藥物在皮下給藥過程中的迅速分散并被吸收。

但是，目前FDA獲批的重組人透明質(zhì)酸酶PH20僅有一款，來自Enhanze公司，而國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域的玩家人數(shù)寥寥。在某種程度上來說，這也算是一個(gè)國(guó)內(nèi)玩家被卡脖子的領(lǐng)域。

不過，除了突破卡脖子技術(shù)之外，也有其它路徑，把大分子“做小”。恩沃利單抗便是如此。

常規(guī)的抗體由兩條輕鏈+兩條重鏈組成，恩沃利單抗僅由重鏈構(gòu)成，這使得其分子量減少了一半。正是結(jié)構(gòu)上的改變，使得恩沃利免疫原性較低、分子量較小，能夠被開發(fā)為皮下注射制劑。對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來說，這未嘗不是一個(gè)借鑒的思路。

當(dāng)然，皮下注射制劑的開發(fā)成本并不低，尤其是現(xiàn)有產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市的藥企來說。從靜脈輸注制劑轉(zhuǎn)換到皮下注射制劑，需要兩種不同制劑進(jìn)行頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)證明后者非劣于前者。既耗時(shí)又耗錢的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，就已經(jīng)也將不少藥企攔在了門外。

不過，機(jī)會(huì)總是與風(fēng)險(xiǎn)同在。皮下注射制劑的制備難度更高，也就意味著壁壘越高。那么，能率先占領(lǐng)皮下制劑領(lǐng)域的玩家，同時(shí)也將擁有打破內(nèi)卷的機(jī)會(huì)。